肿瘤免疫
本节要点
主要掌握基本概念，具体的分子和生物学过程量力而行吧~
I am watching you~ 免疫监视
免疫监视，即 Immune Surveillance，在高中生物应该已经接触过了，作为免疫系统的三大功能之一，是 Macfarlane Burnet 和 Lewis Thomas 在20世纪50年代提出的概念。这个功能最主要针对的就是 肿瘤免疫，可见其排场有多大。
免疫监视主要发生在两个层次：
- 肿瘤形成之前：识别并消灭恶性转化的细胞克隆
- 肿瘤形成之后：识别杀伤肿瘤细胞，限制肿瘤生长
抓住你了！—— 肿瘤抗原
肿瘤是正常细胞在基因突变等情况下，恶性转化形成的产物，所以从某种意义上来说…… 你已经不是自家人了！
因此，肿瘤上某些物质，即 肿瘤抗原，可以被适应性免疫细胞所识别，并引发免疫应答。恶性肿瘤 (Malignant Tumors) 表达多种可以被识别的抗原分子。
- TSA，肿瘤特异性抗原：仅在肿瘤细胞上表达的抗原分子
- TAA，肿瘤相关抗原：在肿瘤细胞上表达，同时也存在正常细胞中，但相对前者要少得多
前者包括了 Neoantigens (RASG12V...) 与 睾丸癌抗原 （不在正常细胞中表达）；后者包括了 High Expression Antigens (HER2...) 与病毒相关抗原 (HPV, EBV...)。
通过肿瘤抗原，对恶性增殖的细胞进行清除工作，免疫系统可以很好控制这些不安分的家伙，形成平衡。但随着时间推移，那些难以被免疫系统识别的肿瘤细胞逐渐积累，免疫系统无形中给予给肿瘤的选择压力促使了更可怕的敌人出现：肿瘤逃逸。
免疫系统 —— 抗肿瘤特别行动组
在抗肿瘤免疫中，固有免疫 和 适应性免疫应答 各有作用，而且甚至不能算是 “铁板一块”。
T 淋巴细胞 —— 肿瘤细胞最严厉的父亲
CD8⁺ CTL 是具有强烈细胞毒性的淋巴细胞，通过识别肿瘤抗原肽-MHC I 复合物，发挥自身的细胞毒作用：
- 穿孔素/颗粒酶途径 Perforin/Granzyme-mediated cell killing
- FasL/Fas 途径诱导细胞凋亡
- IFN-γ/TNF-α 增强抗原呈递、活化巨噬细胞、抑制肿瘤生长...
Cross Presentation
CD8⁺ T cell 有时候并不能从肿瘤处获得足够的激活信号，这意味着从 Native 走向成熟的 CTL 需要一种不依赖肿瘤自己呈递的激活通路。
DC 会出手！
我们前面所说，DC 通过摄入外来抗原以 MHC II 呈递来激活 CD4⁺ T cell 或 B 细胞，但其也可以将外源性抗原摄入后，通过 MHC I 呈递。这就是所谓的 交叉呈递 —— 将外源性抗原通过内源性途径呈递。
由于 DC 是专职 APC，其最擅长的就是激发这群小家伙的斗志，CD8⁺ T cell 因此得以获得足够的激活信号，分化为 CTL。
在具体的 CTL 参与的肿瘤杀伤过程中，我们可简单将其描述为如下流程：
肿瘤释放抗原 → DC摄取 → DC进入引流淋巴结 → 激活CD8⁺ T细胞 → CTL返回肿瘤 → 杀伤肿瘤细胞。
此外，Th 细胞具有更复杂的作用，不过总体上，Th1 通过分泌 IL-2, IFN-γ 与 TNF 参与肿瘤抑制过程。
抗体途径/B 细胞 —— 间接炮火支援
B 细胞通过分泌抗体，介导肿瘤免疫过程：
- 补体途径：抗体结合肿瘤表面抗原，Fc 段激活补体级联反应，促进调理作用，造成靶细胞损伤
- ADCC，抗体依赖的细胞介导细胞毒作用：抗体结合肿瘤细胞后，通过 Fc 片段激活巨噬细胞、NK 细胞的识别受体，促进它们杀伤靶细胞
在某些情况下，B 细胞与抗体有可能促进肿瘤进程...
NK 细胞 —— CTL 的合作伙伴
NK 细胞参与免疫监视过程，并通过我们在前面免疫耐受章节中所讲的 NK 细胞的激活机制，参与到肿瘤细胞的杀伤中。
与 CTL 依赖于 MHC I 呈递不同，NK 细胞以 MHC I 为抑制信号，且不具有 MHC 限制性，这意味着 NK 细胞在适当的肿瘤细胞表面的激活信号下，可以帮助 CTL 清除一些它不能正确识别的肿瘤细胞。
这种 MHC I 下调反而得到去抑制的机制被称为 Missing Self。
NK 细胞的杀伤途径有两种：
- 穿孔素/颗粒酶途径
- 通过 CD16 (即 FcγIIIα) 结合抗体 Fc 段，介导 ADCC 的发生
巨噬细胞 —— 墙头草！
经典活化的 M1 具有较强的分泌细胞毒性因子，损伤肿瘤的作用；通过 ADCC 作用直接杀伤；募集其他免疫细胞。
但是在 TME 中，更多产生的旁路活化的 M2 反而发挥促肿瘤作用 —— M2 是经典的免疫抑制细胞。
肿瘤免疫逃逸 —— 这就是我的逃跑路线啊！
假如你现在需要完成肿瘤逃逸，你最需要尊重的对手是谁？
答案是 CTL，跟你对上眼的这家伙是整个免疫系统里杀伤肿瘤细胞最高效的杀戮机器。NK 细胞或巨噬细胞？路边……
所以肿瘤免疫逃逸，最重要的目的就是逃逸 CTL 的追杀：
只要肿瘤细胞能够干扰从识别、活化、识别、杀伤这个链条上的几个步骤，就有机会完成免疫逃逸。
过于复杂，本节课不要求掌握
总的来说，其包含五个主要机制：
- 肿瘤抗原缺失或低抗原性：免疫选择
- 肿瘤细胞 MHC I 低表达
- 分泌抑制性免疫分子：PD-L1、IDO、TGF-β、IL-10
- 诱导免疫抑制细胞
- APC 功能下降
从更高层的视角来看，肿瘤免疫逃逸有三种主要维度：伪装、胁迫、细胞保护
免疫治疗 —— 与肿瘤的斗智斗勇
细胞因子
通过调高 IL-2、IFN-α 的水平促进免疫细胞生长增殖，但容易引发全身意外的细胞毒性。
抗体治疗
- 普通单克隆抗体：抗体靶向肿瘤细胞，介导 ADCC、补体杀伤等等
- 抗体载体：抗体靶向递送药物
- 双特异性抗体：两个愿望一次满足，PD-1／VEGF双特异性抗体可以同时阻断 PD-1 和干预 VEGF 血管生成
- T cell engager：帮助 T 细胞靠近肿瘤细胞
免疫检查点阻断
- CTLA-4 阻断
- PD-1/PD-L1 阻断
过继性细胞治疗
Adoptive Cell Transfer，ACT，是把在体外获得、扩增或改造的免疫细胞输回患者，使其攻击肿瘤，包含有：
- TIL 治疗：扩增患者已有的抗肿瘤细胞
- CAT-T 治疗：通过将 嵌合抗原受体 CAR 导入患者 T 细胞，体外扩增后回输患者体内，实现靶抗原杀伤。
肿瘤疫苗
- 预防型疫苗：HPV 疫苗、乙肝疫苗，通过预防相应感染来防止癌症发生
- 治疗型疫苗：通过一组肿瘤抗原制备为疫苗，刺激机体增强相应的抗原免疫应答水平。