细胞分化
细胞分化，指的是由单个受精卵产生的细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面均有明显的差异，形成这种稳定性差异的过程称为细胞分化(cell differentiation)。
细胞分化的基本概念
细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程
多细胞生物个体的发育阶段可以分为胚胎发育与胚后发育两大阶段，前者包括卵裂、囊胚、原肠胚几个发育阶段，脊椎动物还要经历神经轴胚期以及器官发生等阶段，细胞分化明显开始于原肠胚形成之后。后者指的是卵膜孵化出或者母体分娩以后，总共会经历幼年、成年、老年和衰老死亡。
三胚层代表不同类型细胞的分化去向
多细胞生物发育过程中会出现外胚层（皮肤、神经系统等）、中胚层（循环系统、生殖系统等等）与内胚层（消化道等等）。
细胞分化潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”
在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“全能”到“多能”，最后向“单能”的趋向。8细胞期之前的细胞和受精卵一样，一定条件下均能分化发育成完整个体。
通过对干细胞分化潜能的划分，就可以划分为全能干细胞、多能干细胞、多潜能干细胞与单能干细胞。
终末分化细胞的细胞核具有完整性
爪蟾核移植实验与“多莉”克隆羊都证实了即使是终末分化细胞的细胞核，也是完整的，具备全能性。
细胞分化的方向由细胞决定来选择
细胞决定，指的是在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态。
细胞决定在遗传上具有稳定性，但不是一成不变的，果蝇成虫盘细胞的移植实验指出，虽然成虫盘（一种在蛹期分化为成虫外部器官的细胞团，在分化前就决定了各部分的分化命运）在大多数时候都被细胞决定所影响着（一个分化成翅膀的成虫盘即使转移部位也会固执地分化为翅膀），但是如果将其长期增殖但阻断分化（一直在成虫体内培养），然后忽然将其转移回幼虫体内经历变态发育，原先分化为翅膀的细胞可能在幼虫内改变意图，分化成一个生殖腺或腿。
这个过程被称为转决定，它证明了细胞核具有全能性，细胞决定不是绝对的且暗示了细胞决定与表观遗传之间的紧密联系。
已分化的细胞在特定条件下可发生去分化和转分化
细胞分化具有高度的稳定性 ，但也不是绝对的，在特定条件下可以发生去分化和转分化：
- 去分化：从高度分化的细胞向其前体细胞或祖细胞逆分化方向的一致转变。
- 转分化：从一种分化状态转变为另一种分化状态。
细胞分化具有时空性
- 时间性：一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能。
- 空间性：同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能。
细胞分化的分子基础
基因选择性表达
细胞分化的本质是基因的选择性表达。
基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律
基因组的DNA呈现选择性表达，会按照一定的时空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达。
- 奢侈基因：编码组织细胞特异性蛋白的基因。
- 管家基因：是指在生物体内所有细胞中都表达，并且为维持细胞基本生命活动所需而时刻都在表达的高度保守的基因。
基因组改变是细胞分化的特例
基因组的改变导致细胞分化的情况有三种：
- 基因组扩增：见于果蝇的腺细胞和卵巢滤泡细胞，染色体多次复制，形成多倍体（polyploid）和多线体（polyteny）。
- 基因组丢失：在马蛔虫发育过程中，只有生殖细胞得到了完整染色体，而体细胞中的染色体只是部分染色体片段。哺乳动物（除骆驼外）的红细胞以及皮肤、羽毛和毛发的角化细胞则丢失了完整的核。
- 基因重排：在B淋巴细胞分化过程中，DNA通过体细胞重组, 使DNA序列中不同部位的部分基因片段连接在一起，组成产生抗体mRNA的DNA序列。
转录水平调控
细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平。
组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达
细胞内的转录因子可以分为两种：
- 通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子。
- 组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或很少的几种细胞类型中存在的因子。
其中一个典型案例就是人体内的血红蛋白珠蛋白，在个体发育过程中依次有不同的β-珠蛋白基因的打开和关闭，这与β-珠蛋白基因簇上游的基因座控制区 (LCR) 有关。
关键基因启动特定谱系细胞的分化
细胞分化具有主导基因 (master control gene)，该基因一旦打开，并维持在活化状态，就能充分地诱导细胞沿着某一分化途径进行。
典型例子是哺乳动物成肌细胞向肌细胞分化的过程中，myoD基因起到了重要作用。
染色质成分的共价修饰调控基因的转录
DNA的甲基化，组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化，都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的。
DNA甲基化
- 概念：在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧啶，其常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，集中于异染色质区。
- 含量：哺乳动物基因组中约70%～80%的CpG位点是甲基化的。
- 作用：DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合，甲基化程度越高，DNA转录活性越低。
- 甲基化直接干扰转录因子与启动子中特定的结合位点的结合。
- 特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合，导致染色质结构的改变。
下图展示了人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化：
组蛋白修饰
组蛋白修饰有很多种类型，包括了乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化，具体可见下图：
组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型是丰富多样的，其中任意组合被称为组蛋白密码 (histone code)，它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。
其中组蛋白的乙酰化指的是在组蛋白乙酰基转移酶 (HATs) 作用下，于组蛋白N-端尾部的赖氨酸加上乙酰基。
其作用为：在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。
组蛋白修饰的功能如下：
- 组蛋白的化学修饰将引起局部染色质结构的改变，并进而决定了转录因子是否能够与基因表达调控区结合。
- 基因活化蛋白通过组蛋白修饰导致染色质结构改变，还可募集依赖于ATP的染色质重塑复合体，使启动子部位的核小体舒展开。
同源异形框基因规划机体前-后体轴结的分化与发育蓝图
同源异形框是一个编码高度同源的60个氨基酸的180bp的DNA片段，广泛存在于从酵母到人类的各种真核生物的基因中。相应基因称为同源异形框基因。经典例子是果蝇的HOM基因，人类的Hox基因。由同源异形框基因编码的蛋白称为同源异形域蛋白。
同源异形框基因所编码的60个高度保守的氨基酸片段，是一种螺旋-环-螺旋（HLH）结构，其中9个氨基酸 (42~50位) 与DNA的大沟结合能识别其所控制的基因启动子中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑。
下图展示了不同生物同源异形框编码的氨基酸序列对比：
HOM基因或Hox基因在染色体上的排列顺序与其在体内的不同时空表达模式相对应。
- 时间顺序表现为越靠近前部（3'端）的基因表达越早，越靠近后部（5'端）的基因表达越迟，
- 空间顺序表现为头区最前叶只表达该基因簇的第一个，身体最后部只表达最后一个基因。
补充
课件上讲的太含糊了，这里尝试用人话讲一下：
同源异形这个概念本身来自于同源异形转换，经典例子是果蝇的“触角足”突变——本该长出触角的地方，却长出了一条腿。虽然触角和腿都属于果蝇的附肢，这是“同源”，但是这里的腿显然没长对地方，这就是“异形转换”。
而上面这个突变现象，是由于一群控制“什么基因在什么时候什么位置如何表达”的基因突变导致的，大家把这群基因叫做同源异形框基因。
而这些同源异形基因都含有一段非常保守的180bpDNA片段，这种片段习惯被叫做"box"，盒子，中文里就是框，这片段叫做同源异形框。
所以这些基因就被叫做同源异形框基因，Hox基因只是这个大家族里的一个特定子集，控制身体前后轴线（头尾轴）的发育。它们的同源异形框都可以结合到DNA上，所以它们都是一种转录因子。
而这群基因有这么一个特点：共线性原理（来自于发育生物学），用人话说，就是以Hox基因为代表的同源异形框基因在染色体上的排列顺序，与它们在胚胎中发挥作用的“空间位置”和“时间顺序”完全一致。
可以想象在染色体上Hox基因簇以3'-5'的方向整齐排列为：[Hox-1]-[Hox-2]-...-[Hox-n]
- 空间共线性：身体最前端取用[Hox-1]，次前端取用[Hox-2]...以此类推到最后端取用[Hox-n]作为他们的指导发育的基因。
- 时间共线性：Hox基因的表达顺序是和胚胎发育顺序相配合的，胚胎从头到尾发育，Hox基因从前到后依次激活表达。
注：实际上同源异形框基因表达模式是“嵌套”的。比如后部区域会表达“工具箱1+2+3+...8”，但起决定性作用的是编号最大的那个基因，这称为“后部优势” (Posterior Prevalence)。
一句话总结：生物体似乎把“如何构建身体”的说明书（Hox基因）按照章节顺序（1, 2, 3...）写在了染色体上。在发育时，它就按照这个顺序（空间上从头到尾，时间上从早到晚）来阅读和执行这些指令。
sRNA在细胞分化中的作用
小RNA (small RNA, sRNA)，是长度约在20～30nt的非编码RNA。具有高度的保守性，通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它们参与了细胞分化与发育的基因表达调控。
细胞分化的影响因素
胞质中的细胞分化决定因子与传递方式影响细胞分化的命运
母体效应基因产物的极性分布
母体效应基因产物：在卵质中呈极性分布，在受精后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的mRNA分子，它们在细胞发育命运的决定中起重要作用。
胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配
在早期胚胎发育过程中，细胞质的成分不均一，某些成分具有区域性，当细胞分裂时，细胞质成分被不均等地分配到子细胞中，这种不均一性胞质成分可以调控细胞核基因的表达，在一定程度上决定细胞的早期分化。
胚胎细胞间相互作用协调细胞分化的方向
相互作用的主要表现形式包括胚胎诱导——胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象。其在胚胎发育过程中是有层次的，在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向相应的组织器官分化。
下图展示了眼球发育过程中的多级诱导作用（A.初级诱导 B.次级诱导 C.三级诱导）：
胚胎诱导的分子基础基于诱导组织释放的各种旁分泌因子，以诱导组织为中心形成由近及远的因子浓度梯度，通过与受体细胞表面受体作用调节其基因表达，诱导分化。
旁分泌因子是动态变化的，在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚胎细胞中的表达差异，提供了胚胎发育过程中的位置信息。
下图展示了位置信息（sonic hedgehog信号）在翅膀发育中的作用：
胚胎细胞之间的相互作用还包括了细胞分化的抑制效应。首先抑制本身指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。
在胚胎发育中会发生侧向抑制来协调细胞间的分化命运，在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞“试图”向某个特定方向分化，那么，这个细胞在启动分化指令的同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞的分化。经典案例为脊椎动物的神经板细胞向神经前体细胞分化过程中。
激素
激素是远距离细胞间相互作用的分化调节因子，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。经典例子是激素影响细胞分化与发育的典型例子是动物发育过程中的变态（metamorphosis）效应。
环境因素影响
物理的、化学的和生物性因素均可对细胞的分化与发育产生重要影响：
- 两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与重力有关。
- 在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响较大，如温度。
- 哺乳类动物（包括人类）B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激。