细胞微环境

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细胞微环境，cellular microen - iroment，是指细胞所处的局部环境或周围环境，包括细胞周围的细胞外基质、细胞连接与黏附等因素。细胞微环境对于细胞的生存、生长、分化、功能和行为等方面都具有重要影响。

细胞的微环境，就是细胞的居住环境与社交方式，细胞塑造微环境，也被微环境影响着。

细胞外基质

细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是由细胞分泌到细胞外空间，由分泌蛋白和多糖组成的精密有序的网络结构。

ECM 的主要成分包括：

1. 氨基聚糖与蛋白聚糖——凝胶样基质
2. 胶原和弹性蛋白——纤维网架
3. 非胶原性黏合蛋白——黏着作用

氨基聚糖和蛋白聚糖

这两位就相当于细胞的身份证，具有一定的标识细胞身份的作用。

氨基聚糖是由重复的二糖单位形成的直链多糖。

下表展示了常见的氨基聚糖：

氨基聚糖	分子量	二糖结构单位的糖基组成	硫酸基	主要组织分布
透明质酸	(4–8) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基葡萄糖	–	结缔组织、软骨、滑液、玻璃体
4-硫酸软骨素	(5–50) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基半乳糖	+	皮肤、骨、软骨、动脉、角膜
6-硫酸软骨素	(5–50) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基半乳糖	+	皮肤、骨、软骨、角膜
硫酸角质素	(4–19) × 10⁴	D-半乳糖 N-乙酰氨基半乳糖	+	软骨、椎间盘、角膜
硫酸皮肤素	(15–40) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基半乳糖	+	皮肤、血管、心脏、心瓣膜
硫酸乙酰肝素	(5–12) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基葡萄糖	+	肺、动脉、细胞表面
肝素	(6–25) × 10⁴	D-葡萄糖醛酸 N-乙酰氨基葡萄糖	+	肝、肺、皮肤、肥大细胞

其中比较出名的是透明质酸，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖为结构单元的高分子粘多糖，构成人体结缔组织的主要成分，在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。

蛋白聚糖 (proteoglycan) 是由氨基聚糖和核心蛋白共价结合形成的高分子量复合物。一个核心蛋白上同时结合多个相同或不同的氨基聚糖形成蛋白聚糖单体。

多个蛋白聚糖单体通过连接蛋白与透明质酸非共价结合形成蛋白聚糖多聚体。

氨基聚糖和蛋白聚糖的功能

• 使组织具有弹性和抗压性（形成高度亲水的凝胶）
• 对物质运输的选择性（网络胶状物，分子筛作用）
• 调节蛋白酶的活性；参与组织发育和衰老
• 信号转导作用：连接素
• 抗凝血作用：肝素蛋白聚糖

氨基聚糖的变化和蛋白聚糖的异常表达对肿瘤发生发展及转移有重要的影响.

胶原和弹性蛋白

胶原是是动物体内高度特化的纤维蛋白家族，是体内含量最丰富的蛋白质。有20多种类型，α链是基本亚单位。主要由成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞合成。

胶原广泛分布在各种组织器官中，主要存在于结蹄组织，其分布具有组织特异性。

胶原分子结构

胶原分子由三条ɑ多肽链形成3股螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸，主要由Gly-X-Y重复序列组成：

• Gly：甘氨酸；
• X：任意氨基酸（脯氨酸最多
• Y：任意氨基酸（羟脯氨酸/羟赖氨酸最多）

胶原纤维的组装

胶原功能

• 胶原在不同组织中行使不同功能：
  • 皮肤中，具有抗张作用；
  • 肌腱中，具有很强的韧性
• 参与细胞增殖、运动、分化：
  • 胶原通过细胞表面受体介导与细胞内骨架相互作用
• 在不同发育阶段具有不同作用：
  • Ⅲ型胶原随年龄增加而减少，皮肤损伤后增加随年龄增加，胶原交联增高，组织僵硬化

胶原的含量、结构、类型或代谢异常会导致各种疾病：

• 遗传性胶原病，比如成骨发育不全综合症（I型胶原合成障碍）
• 胶原纤维形成异常，比如坏血病(缺少维生素C导致胶原合成受损)
• 免疫性胶原病，比如类风湿性关节炎（丧失对自身胶原结构的免疫耐受）
• 与肿瘤细胞的转移、侵袭有关(肿瘤细胞释放胶原酶，分解I
• 型胶原)

弹性蛋白

弹性蛋白是高度疏水的非糖基化纤维蛋白，富含脯氨酸和甘氨酸，很少羟基化。肽链不含Gly-X-Y重复序列，呈无规则的卷曲。

弹性蛋白是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分，使组织器官在外力牵拉后迅速恢复原状。

非胶原性黏合蛋白

其既可以与细胞结合，又可以和细胞外基质中其他大分子结合，从而使细胞与细胞外基质黏着。主要分为两类：纤连蛋白 (fibronectin, FN)与层粘连蛋白 (laminin, LN)。

纤粘连蛋白

纤粘连蛋白也称纤维连接蛋白，是一种大分子糖蛋白，具有多种生物活性。

• 可溶性纤粘连蛋白：由肝实质细胞分泌，分布于血液和体液中
• 不溶性纤粘连蛋白：由间质细胞分泌产生，分布于基质中或细胞表面

其分子结构由2个相似亚单位通过二硫键共价结合，形成2聚体，呈 - 型。含有多个结构域，其中RGD序列（Arg-Gly-Asp）可被整联蛋白识别。

Note

RGD序列是细胞表面各种纤连蛋白受体识别并结合的最小结构单位。

纤粘连蛋白的功能

• 介导细胞与细胞外基质间的黏附。
• 维持细胞形态，调控增殖，迁移，分化等。
• 血浆纤连蛋白参与血凝、创伤愈合。

Note

肿瘤细胞表面的纤粘连蛋白受体异常，导致细胞黏附能力下降，使细胞容易分散和转移。

层粘连蛋白

层粘连蛋白是胚胎发育过程中最早出现的细胞外成分，也是基底膜的主要结构组分之一。主要由上皮细胞、内皮细胞分泌。

层粘连蛋白由α、β、γ三条肽链组成，呈不对称的“十”字形结构。

LN上含有多个与其他分子结合的位点，包括RGD序列，可与多种细胞的表面受体结合。

层粘连蛋白的功能

• 基底膜主要成分。
• 通过RGD三肽序列黏附细胞。
• 调节细胞粘附、迁移、增殖分化。

基底膜

基底膜是特化的细胞外基质，为一薄而坚韧的网膜，厚约40-120nm。 位于上皮细胞和内皮细胞的基底部，或包绕在肌细胞、脂肪细胞、神经鞘细胞周围，将上皮细胞和结缔组织分开。

其的主要成分包括:

• I
• 型胶原 (type I
• collagen)
• 层粘连蛋白 (Laminin)
• 内联蛋白 (nidogen)
• 渗滤素 (perlecan，蛋白聚糖)

基底膜的生物学功能

• 分子滤筛： 肾小球基底膜阻挡血液中血细胞和蛋白质进入原尿中
• 细胞筛选：对细胞运动起选择性屏障作用
• 组织再生：组织损伤后，为再生细胞提供支架，便于其迁移
• 细胞引导：引导细胞迁移

Note

恶性肿瘤细胞向邻近组织浸润时，首先时伸出伪足破坏基底膜。

细胞与细胞外基质作用

• 细胞对细胞外基质的影响：
  • 细胞控制细胞外基质的生成和降解
  • 细胞通过表面受体与细胞外基质成分结合
• 细胞外基质对细胞的影响：
  • ECM影响细胞的形态、存活和死亡
  • ECM影响细胞的增殖和分化
  • ECM影响细胞的迁移

细胞连接

细胞连接是细胞与邻居，与环境的社交方式。

细胞连接指的是相邻细胞之间、细胞与细胞外基质之间在质膜接触区域特化形成的连接结构。功能为加强细胞间的机械联系，维持组织结构的完整性和协调功能。

根据结构和功能分为三类：

• 封闭链接：
• 锚定连接：
  • 黏着连接：黏着带、黏着带
  • 桥粒连接：桥粒、半桥粒
• 通讯连接：
  • 间隙连接
  • 化学突出

Note

细胞社区的社交方式：

• 要想社区安全，防止坏人乱入？ 需要封闭连接（围墙和门卫）。
• 要想房子结实，抗风抗震？ 需要锚定连接（粘扣和钢钉）。◦想要柔性连接？用哪种？（黏着连接，连肌动蛋白）◦想要绝对坚固？用哪种？（桥粒连接，连中间纤维）
• 要想邻居们聊天八卦、互通有无？ 需要通讯连接（电话和邮递员）。正

是这三种‘社交方式’，让散装的细胞们变成了一个高度有序、功能协调的‘组织社会’！

封闭连接 (tight junction)

紧密连接: 是利用相邻细胞侧面跨膜蛋白的点状融合所形成的索状封闭带，将细胞紧密连接在一起的结构。分布于各种上皮细胞和血管内皮细胞。

紧密连接主要涉及到：

• 闭合蛋白 (occludin)：四次跨膜蛋白
• 密封蛋白 (claudin)： 四次跨膜蛋白
• 连接粘附分子 (JAM)：单次跨膜蛋白
• ZO蛋白：细胞内接头蛋白

紧密连接的主要功能有：

• 机械连接作用，将上皮细胞连接成整体的。
• 封闭上皮细胞间隙，防止物质扩散。
• 形成上皮细胞质膜蛋白与膜脂分子侧向扩散的屏障，维持上皮细胞的极性。

锚定连接 (anchoring junction)

锚定连接：又称黏着连接（adhering juction)，是由细胞骨架纤维参与，将相邻细胞或细胞与细胞外基质连接在一起的装置。

分为黏着带、黏着斑、桥粒、半桥粒 4种类型，其中黏着带和桥粒介导细胞间的连接；黏着斑和半桥粒介导细胞与细胞外基质之间的连接。

其可以增强组织支持，分散和传递作用力与抵抗机械损伤。

有两种蛋白质参与锚定连接：

• 跨膜黏附蛋白：一类细胞粘附分子，其细胞内部分与细胞内接头蛋白连接，细胞外部分与相邻细胞的跨膜黏附蛋白相连接，或与细胞外基质蛋白相互作用。
• 细胞内接头蛋白：连接跨膜蛋白与细胞骨架。

黏着带

黏着带是相邻细胞之间形成的一个连续的带状结构。通过钙黏着蛋白等跨膜黏着蛋白完成细胞间的连接，在细胞内则通过α、β、γ连环蛋白，黏着斑蛋白、α辅肌蛋白等接头蛋白与细胞骨架相连。

黏着带使相邻细胞的肌动蛋白纤维通过细胞内锚定蛋白和跨膜黏连蛋白连成广泛的跨膜网，连接组织为一个坚固的整体。

桥粒 (desmosome)

桥粒是相邻细胞接触点上一种类似纽扣状结构，在镜下可见相邻细胞呈纽扣状铆连结构。

• 分子组成：
  • 穿膜黏着蛋白：钙黏着蛋白
  • 细胞内接头蛋白：桥粒斑蛋白、斑珠蛋白
  • 连接骨架： 中间纤维
• 功能：形成坚韧、牢固的细胞连接。为整个上皮层提供结构上的连续性和抗张性。

黏着斑 (focal adhesion)

黏着斑是细胞通过局部黏附与细胞外基质之间形成的黏着连接，存在于上皮细胞基底部。

• 分子组成：
  • 穿膜黏着蛋白：整联蛋白
  • 细胞内接头蛋白：踝蛋白，黏着斑蛋白、α-辅肌蛋白等
• 功能：介导细胞与细胞外基质的黏着，与信号转导功能相关。

半桥粒 (hemidesmosome)

半桥粒是上皮细胞与基底膜之间的连接装置，因其结构仅有桥粒的一半而得名。

半桥粒可以把上皮细胞和基底膜连接在一起，加强上皮组织与结缔组织的连接。

• 分子组成：
  • 跨膜黏着蛋白：整联蛋白，与基底膜层黏连蛋白黏附性结合。
  • 细胞内接头蛋白：网蛋白，构成胞质斑
• 连接的细胞骨架：中间纤维

通讯连接

• 通迅连接：生物体上大多数组织相邻细胞膜上存在特殊通道，以实现细胞间电信号和化学信号的通迅联系，从而完成群体细胞间的合作与协调，这种连接方式为通迅连接。
• 类型：间隙连接与化学突触。

间隙连接 (gap junction)

间隙连接是主要的通讯连接方式，广泛分布于各种动物的不同组织中。由6个亚基的跨膜蛋白组成，其基本单位为连接子 (connexon)。相邻细胞膜上的两个连接子对接形成一个间隙连接单位。

间隙连接的功能包括：

• 加强相邻细胞间的连接
• 完成细胞通讯：
  • 代谢物耦联：是指分子量小于1 kD的代谢物和信号分子（如单糖、氨基酸、核苷酸、cAMP和IP3等），在相邻细胞间通过间隙连接的传递。
  • 离子耦联：其连接子是一种离子通道，带电的离子能通过间隙连接到达相邻细胞。
• 参与细胞分泌、增殖、分化
• 参与胚胎发育
• 控制肿瘤的发生

化学突触 (chemical synapse)

化学突触是两个神经元细胞之间或神经元细胞与效应细胞之间相互接触并传递信号的部位。突触前和突触后细胞膜之间存在20nm宽的间隙，神经冲动通过神经递质小泡释放神经递质作用于突触后细胞，引起新的神经冲动。

• 特点：化学突触介导的细胞通讯，有一个“电信号-化学信号-电信号”的转换过程，是一种间接而慢速的信息传递形式。
• 功能：可兴奋细胞间的连接方式，通过释放神经递质来传导神经冲动。
• 存在部位：神经细胞之间及神经细胞与肌细胞的接触部位

细胞连接与疾病

• 紧密连接：Claudin 16突变引起低镁血症（离子渗透）
• 锚定连接：因自身免疫疾病攻击半桥粒导致的大疱性类天疱疮
• 通讯连接：Cx26基因与耳聋

细胞粘附

细胞黏附 (cell adhesion)，指的是细胞通过黏附分子介导的细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的黏着，是细胞间信息交流的一种形式。

Note

细胞黏附时大多数细胞所共有的生物学特征和最基本的生命学现象之一。

细胞粘附分子

细胞黏附分子 (cell adhesion molecular，CAM) 是一类广泛存在于细胞膜上的穿膜糖蛋白，介导细胞之间或细胞与细胞外基质之间相互结合，并起黏附作用的一类细胞表面分子。根据分子结构特点及作用方式，可分为四大类：

• 整合素（integrin）
• 选择素（selectin）
• 钙黏着蛋白（cadherin）
• 免疫球蛋白超家族（IgSF）

细胞粘附分子结构

细胞粘附分子结构总是包括这三部分：

• 胞外区（N端）：带有糖链较长，与配体识别的部位。
• 跨膜区：多为一次穿膜的疏水区。
• 胞内区（C端）：较短，可与质膜下的细胞骨架成分及与胞内的信号转导分子结合，介导细胞之间、细胞与细胞外基质之间的黏着。

细胞粘附分子的作用方式

• 同亲型结合：相邻细胞表面的同种黏附分子间的相互识别与黏着，如钙黏着蛋白和免疫球蛋白超家族。
• 异亲型结合：两相邻细胞表面的不同种黏附分子间的相互识别与黏着，如选择素和整联蛋白。

钙黏着蛋白 (cadherin)

钙黏着蛋白是一类依赖于\(\ce{Ca^{2+}}\)的同亲型细胞黏附分子。主要分为E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白、P-钙黏着蛋白、VE-钙黏着蛋白等。通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连。

其功能包括：

• 介导细胞连接(黏着带、桥粒)和细胞黏附
• 参与细胞分化和组织器官形成
• 抑制细胞迁移（与肿瘤迁移相关）
  • E-钙粘着蛋白表达减少，肿瘤细胞与邻近细胞相互作用减少，便于侵袭与转移。

整合素 (integrin)

整合素是一类依赖于\(\ce{Ca^{2+}}\)和\(\ce{Mg^{2+}}\)的异亲性细胞黏附因子，介导细胞之间以及细胞与细胞外基质间的相互黏着和识别，具有联系细胞外部因素与细胞骨架的作用。

整合素由 α 和 β 两个亚基形成的异二聚体跨膜蛋白，α和β亚基均由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。

其是黏着斑和半桥粒的重要组分。

整合素的功能包括：

• 介导细胞粘着
• 介导细胞信号的跨膜转导

选择素 (selectin)

选择素是一类依赖于\(\ce{Ca^{2+}}\)的异亲性细胞黏附分子，能特异性识别其他细胞表面的寡糖链中的特定糖基。

主要分为三种：L-选择素、P-选择素和E-选择素等。

选择素的功能包括：

• 介导淋巴细胞归巢（淋巴细胞上的L-选择素与表达在内皮细胞上的相应配体的相互作用）。
• 参与白细胞与血管内皮的黏着，帮助白细胞进入炎症部位

免疫球蛋白超家族 (IgSF)

一类结构中含有类似免疫球蛋白的结构域，不依赖于\(\ce{Ca^{2+}}\)的细胞黏附分子，可同亲或异亲型结合。其广泛分布于淋巴细胞表面，介导淋巴细胞与免疫细胞之间的黏着作用，也参与非免疫细胞的黏附。

免疫球蛋白超家族具有如下特点：多功能（黏附、识别、信号）、多成员、多领域（免疫、神经、发育等）。

• 神经细胞黏附分子（N-CAM)
  • 引导神经元轴突生长，形成正确的连接（突触）
• 血小板-内皮细胞黏附分子（PE-CAM）
  • 帮助白细胞穿过血管内皮进入炎症组织
• 细胞间黏附分子（I-CAM）
• 血管细胞黏附分子（V-CAM）

总结

细胞极性

细胞极性（cell polarity）是指在细胞中, 某些胞质成分按一定空间顺序不均等分布, 从而形成各种细胞内容物的浓度梯度。

细胞极性与细胞功能密切相关

小肠上皮细胞就是一个很经典的细胞极性例子：

• 顶面：
  • 微绒毛
  • 营养和水分摄取
• 侧面：
  • 细胞连接
  • 细胞通讯
• 底面：
  • 细胞与基质接触
  • 与结缔组织进行物质交换

一个经典的模式图如下：

总结

细胞外基质是细胞外空间的“填充物”与动态的功能平台（支撑、水合与信号）。

细胞连接是细胞的社交方式，提供了封闭（屏障）、锚定（强度）与通讯（交流）三维度支持。

细胞粘附是细胞社交之间的分子小手，通过整合素、钙黏蛋白、选择素与IgSF进行交流。

这一切共同构成了细胞微环境，决定了细胞的形态、功能、命运与健康。。