非营养物质代谢
非营养物质，指的是生物体内既不是构建细胞的成分，又不能氧化供能，但对人体有一定生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外的物质。
其根据来源分为两类：
- 内源性物质：体内各种生物活性物质以及对机体有毒的代谢产物
- 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂等等
生物转化
生物转化在广义上指的是任何物质在体内的代谢转变过程。在狭义上专指机体对非营养物质的代谢转化，改变其生物活性，增强水溶性使其易于排出体外的过程。
生物转化的主要场所在肝脏，肺、肾和皮肤也有一定转化作用。
生物转化意义在于改变其生物活性，增强水溶性，总之是为了易于排出体外。
生物转化作用不等于解毒作用！！！
肝的生物转化作用
肝是人体第二大器官，物质代谢中心，还具有分泌，排泄和生物转化等功能。肝有肝动脉和门静脉双重供血系统，肝静脉与胆道双重输出通道，与丰富的肝血窦。
肝的生物转化反应
在肝中的生物转化反应主要分为两个阶段：第一相反应（氧化、还原、水解）与第二相反应（络合反应）。
有些物质仅通过第一相反应即可顺利排出体外，对于部分顽固分子还要进行第二相反应来增强分子极性。
第一相反应
氧化反应
主要参与此反应的氧化酶包括单加氧酶系（羟化酶或混合功能氧化酶）、单胺氧化酶与脱氢酶。
单加氧酶系中一个典型就是细胞色素P450 (Cytochrome P450, P450, CYP) 系统，存在于微粒体 （光面内质网碎片）。由细胞色素P450、NADPH（电子供体）、加氧底物（电子受体）、介导NADPH和P450电子传递的酶（包括NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5）。
其催化的基本反应如下：
产物包括羟化物或环氧化物。
通过直接激活氧分子，一个氧原子掺入底物，另一个被还原为水。
CPY是底物最广泛的生物转化酶类，辣根过氧化物酶 (HorseradishPeroxidase, HRP)也是一种底物广泛的酶。
其参与了维生素D的活化（胆固醇代谢去路转变为活性维生素D3）。
黄曲霉素在体内由单加氧酶系转变为有毒的环氧黄曲霉素。
单胺氧化酶是一系列存在于线粒体外膜的，催化胺类氧化脱胺生成醛，之后底物会进一步氧化为酸，再氧化为二氧化碳与水。
参与食物中的单胺类分解；单胺类激素/神经递质（5-羟色胺、多巴胺...）的分解。
催化的基本反应为：
醛类会在醛脱氢酶的作用下转变为对应的酸。
5-羟色胺的基本代谢途径如下：
麦斯卡林（3,4,5-三甲氧基苯乙胺）是一种天然致幻剂，是5-羟色胺/血清素受体的激动剂。
醇脱氢酶 (ADH) 与醛脱氢酶 (ALDH) 是一种存在于胞液和线粒体中的，催化醇转变为醛，再进一步转变为酸的酶类。
ADH 催化的基本反应：
ALDH 催化的基本反应为：
大量乙醇摄入后，除了通过 ADH 与 ALDH 进行转化，还可以触发微粒体乙醇氧化系统 (MEOS)，MEOS是乙醇-P450单加氧酶，大量催化乙醇氧化为乙醛，后者有生物毒性，与脂质和蛋白质结合，促进脂质过氧化产生羟乙基，极易造成肝的氧化损伤。
Note
严重酒精中毒会导致乙酸和乳酸堆积引起酸中毒和电解质平衡紊乱，使糖异生受阻而引起低血糖。
乙醇的代谢会产生大量NADH，耗竭NAD+，导致丙酮酸大量转化为乳酸堆积，糖异生与糖酵解受阻，造成低血糖。
在人体状态较好时适当饮酒会提升血糖（糖酵解被抑制），而饥饿或营养不良时饮酒则会一并抑制糖异生，造成严重的低血糖。
下表简单对比了 ADH 与 MEOS 的区别。
还原反应
还原反应的催化酶主要存在于微粒体中，包括硝基还原酶类与偶氮还原酶类，还原产物为相应的胺类。可以进一步被单胺氧化酶氧化。
硝基还原酶举例如下：
偶氮基与偶氮化合物
偶氮基是\(\ce{-N=N-}\)，常见于染料（偶氮染料：含有偶氮苯结构的染料，包括苏丹红、百浪多息）。
百浪多息具有抗菌性，源于其上的磺胺结构，借此合成出了磺胺类抗生素，其是4-氨基苯甲酸 (PABA) 的竞争性抑制剂，后者是叶酸合成的必需原料。
水解反应
水解反应包括脂类、酰胺类、糖苷类和环氧化合物的水解，以降低或消除生物活性。
参与的酶类包括：脂酶（水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇）、酰胺酶（水解各种酰胺类）、环氧化物水解酶（水解环氧化物，产生邻二醇）。
存在于内质网和胞液。
第二相反应
第二相反应主要针对羟基、羧基或氨基，都可以进行络合反应。
主要发生在肝脏的微粒体，胞液或线粒体。
常见的结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、氨基酸（甘氨酸）、甲基等物质或基团。
葡萄糖醛酸结合反应
葡萄糖醛酸结合反应是最重要最普遍的结合反应，其葡萄糖醛酸残基供体为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)。
Note
糖醛酸被氧化成羧基的是原本的羟基，半缩醛羟基仍然保留；糖酸是将半缩醛羟基氧化成羧基。
催化该反应的酶为葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)。
Note
UDPGA在UGT的催化下，将具有多个羟基和可解离羧基的葡萄糖醛酸基转移到非营养物质的极性基团（如-OH，-COOH，-SH或-NH2等）上，生成相应的β-D-葡萄糖醛酸苷，极性增加而易排出体外。
肝泰乐：临床“保肝”治疗药物，葡萄糖醛酸类制剂，增强肝的生物转化能力.
苯酚的解毒依赖于 UGT：
硫酸结合反应
在肝内的硫酸转移酶 (SULT) 的催化下，硫酸根转移至类固醇激素、酚或胺类（如甲状腺素、3-羟吲哚、酪胺等）的羟基上，生成硫酸酯。
硫酸基团供体为3'-磷酸腺苷5'-磷酸硫酸 (PAPS)，催化反应的酶为硫酸转移酶 (SULT)。
PAPS的生成如下：
体内的硫酸基供体来自于半胱氨酸。
雌酮的代谢依赖于硫酸结合反应：
乙酰化反应
乙酰化是含胺的非营养物质重要转化途径，肝细胞中富含N-乙酰基转移酶，催化乙酰CoA的乙酰基至芳香族胺类化合物（苯胺、磺胺、异烟肼等）的氨基上，生成相应的乙酰化衍生物。
谷胱甘肽结合反应
在 谷胱甘肽S-转移酶 (GST) 的催化下，将 GSH 的琉基与非营养物质的亲电中心结合，阻断其对DNA、RNA或蛋白质的进攻。是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应。
Note
肝细胞膜上有依赖ATP的谷胱甘肽结合产物输出泵，可将各种GSH-结合产物排出肝细胞，经过胆汁排出体外。
氨基酸结合反应
某些非营养物质的羧基被激活成酰基辅酶A后，在酰基转移酶催化下可与甘氨酸，牛磺酸结合，生成相应的结合产物。
催化此反应的酶包括酰基转移酶与酰基CoA连接酶。
甲基化反应
肝细胞内的甲基转移酶，以s-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 为甲基供体，催化含有羟基、硫基或氨基的非营养物质的甲基化反应，这是代谢内源化合物的重要反应。
Note
SAM是甲基的直接供体，但不是所有一碳单位的直接供体。甲烯基、甲酰基一碳单位直接由四氢叶酸提供。
Note
儿茶酚胺是一类激素与神经递质，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺，它们都来自于酪氨酸。
生物转化反应的特点
连续性、多样性及双重性：
- 第一相反应与第二相反应连续进行
- 非营养物质通过多种途径实现转化
- 具有解毒与致毒的双重效应
阿司匹林代谢（多样性）：
稠环芳烃代谢（双重性）：
胆汁酸代谢
胆汁
胆汁是一种由肝细胞分泌，通过胆道系统流出并储存于胆囊，再通过胆道系统进入十二指肠，参与食物消化和吸收的液体。分为肝胆汁与胆囊胆汁。
Note
肝胆汁是从肝脏初分泌的胆汁，透明澄清，固体物含量较少，呈桔黄色或金黄色。
胆囊胆汁是肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁吸收肝胆汁中的水、盐及其它一些成分，并分泌粘液渗入胆汁，使胆汁浓缩，成为胆囊胆汁，呈暗褐色或棕绿色。
胆汁的主要成分包括： 胆汁酸盐（占固体组分50%），无机盐，黏蛋白，磷脂（与胆汁中的胆固醇的溶解状态有关），胆色素，胆固醇，多种酶类，排泄物等。
肝胆汁为弱碱性，而胆囊胆汁为弱酸性，这是因为在胆囊中吸收了大量碳氢酸盐。
正常人每天分泌300-700ml胆汁。
胆汁酸
胆汁酸的功能
胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐(bilesalts)。
主要功能包括：
- 促进脂类的消化与吸收
- 维持胆汁中的胆固醇溶解状态以抑制胆固醇析出（排泄胆固醇）
- 对胆固醇代谢起负调节作用
促进脂类的消化与吸收是胆汁酸最重要的功能，主要发生在十二指肠下段至空肠上段。
胆汁酸具有亲水与疏水两端，是一种很强的乳化剂。
为了能抑制胆固醇的析出，胆汁中胆汁酸+卵磷脂与胆固醇的正常比值应当大于等于10︰1，如果小于这数值，会导致胆结石的发生（胆汁酸丢失、合成下降、胆汁酸肝肠循环减少与胆固醇过多）。
根据结构与来源，胆汁酸也分为：
- 游离胆汁酸：
- 初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。
- 次级胆汁酸：在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。
- 结合胆汁酸：胆汁中胆汁酸以结合型为主（90%以上），其中甘氨胆汁酸与牛磺胆汁酸的比例为3:1。
胆汁酸的生成
初级胆汁酸的生成部位在肝细胞胞液与微粒体，原料为胆固醇，限速酶为胆固醇7α-羟化酶。
胆汁酸的代谢调节包括：
- 胆汁酸反馈调节：7α-羟化酶是限速酶。
- 胆固醇调节：胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶可以被胆汁酸抑制。
- 高胆固醇膳食抑制HMG-CoA还原酶而激活7α-羟化酶
- 受激素调节：
- 糖皮质激素、生长激素促进7-α 羟化酶活性
- 甲状腺素诱导7-α 羟化酶合成
次级胆汁酸的生成部位在小肠下段和大肠，是在肠菌作用下水解、脱羟将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。
胆汁酸的肝肠循环
胆汁酸的肠肝循环：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95%的胆汁酸通过肠道的重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合胆汁酸，并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道。
其中，结合型胆汁酸在回肠段被主动吸收，游离型胆汁酸在小肠与大肠被动重吸收。
Note
胆汁酸池，机体内胆汁酸储备总量，成人大约为3-5g
考来烯胺：降脂药，临床用来治疗II型高血脂症、动脉粥样硬化、胆石症等疾病机制：减少胆汁酸重吸收，促进肝内胆固醇转化为胆汁酸，从而降低血浆胆固醇含量
胆汁酸肛肠循环的意义是充分利用有限的胆汁酸，以满足人体对胆汁酸的庞大生理需求。
血红素的生物合成
血红素是具有结合氧气分子和传递电子功能的蛋白辅基。其不仅作为红细胞中血红蛋白的重要辅基，还是其他氧化还原和氧气运输利用相关蛋白的辅基。
- 血红蛋白（hemoglobin，Hb）
- 肌红蛋白（myoglobin）
- 细胞色素（cytochrome）
- 过氧化氢酶（catalase）
- 过氧化物酶 （ peroxidase ）
- ...
血红素的化学结构
血红素是一种铁卟啉化合物，由卟啉环与\(\ce{Fe^{2+}}\)螯合而成。
Note
卟啉环为四吡咯环结构，还原型为卟啉原类化合物，氧化型为卟啉类化合物。
卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。
卟啉类化合物有色的，包括原卟啉、尿卟啉和粪卟啉。
卟啉症（porphyria）：若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多所引起的疾病。
血红素分子是一个具有卟啉结构的小分子，在卟啉分子中心，由卟啉中四个吡咯环上的氮原子与一个亚铁离子配位结合。
含血红素辅基的蛋白一般使用组氨酸的侧链吲哚基上的氮原子从卟啉分子平面的上方与亚铁离子配位结合。
血红素的生物合成与调节
血红素生物合成可以在多数组织中发生，主要发生于骨髓和肝脏。参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞合成。在细胞中的合成部位主要是胞液与线粒体。
血红素的合成原料包括甘氨酸、琥珀酰CoA与\(\ce{Fe^{2+}}\)。
血红素的生物合成拢共分为四个阶段。
首先是δ-氨基-γ-酮戊酸 (δ- aminolevulinic acid, ALA) 的生成，部位是线粒体，催化该反应的酶为ALA合酶，也是血红素合成的关键酶，受血红素反馈调节。
第二步是胆色素原 (PBG) 的生成，ALA自线粒体转运至胞质，生成胆色素原：
Note
ALA脱水酶：含有巯基，对重金属铅的不可逆抑制作用敏感
第三步是胆色素原在胞质转化为尿卟啉原III及粪卟啉原III：
第四步为胞液中的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体生成血红素：
总结如下：
在血红素生成之后，其从线粒体转运到胞质，在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中，与珠蛋白结合生成血红蛋白。在其他组织细胞的细胞质中，血红素与相应的蛋白结合生成各种含有血红素的蛋白。
血红素B可以转变为血红素A和C：
C型血红素需要和细胞色素蛋白一起合成：
A型血红素由B型血红素经由O型血红素合成：
血红素合成特点如下：
- 合成部位主要在骨髓与肝脏，成熟红细胞不能合成。
- 合成原料很简单。
- 合成起始与最终过程均在线粒体中，中间过程在胞质中进行。
血红素合成收到多因素调节，首要的是对其关键限速酶ALA合成酶的调节：
- 血红素别构调节抑制，高铁血红素抑制作用更强烈
- 其辅基是磷酸吡哆醛/维生素B6。
- 某些固醇类激素以及在肝生物转化的物质可诱导其合成（睾酮、巴比妥类药物）
其次是ALA脱水酶与亚铁螯合酶，对重金属的抑制敏感，可被血红素 、重金属（原子量>65，铜铅锌汞等）等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽)。
EPO （促红细胞生成素）是红细胞生成的主要调节剂，主要由肾脏合成释放入血，与细胞膜受体结合后进入细胞，其作用包括：
- 促使原始红细胞的繁殖和分化，加速有核红细胞的成熟。
- 使原始红细胞的繁殖和分化，加速有核红细胞的成熟。。
胆色素代谢与黄疸
胆色素是体内铁卟啉化合物代谢的主要产物，包括：
- 胆绿素
- 胆红素
- 胆素原
- 胆素
除胆素原族化合物无色外，其余均有一定颜色，因随胆汁排出，故称胆色素。
其中胆红素处于胆色素代谢的中心。
胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物
胆红素来源于体内铁卟啉类化合物的降解，80%来自于衰老红细胞中被降解的血红蛋白，小部分来自于造血过程中红细胞的过早破坏与其他含有血红素的蛋白降解。
正常人一天大约产生250~350mg胆红素。
胆红素的结构赋予其亲脂疏水的性质，易于透过细胞膜入血，对大脑有毒性。
胆红素主要在肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞质当中生成，负责催化胆红素生成的酶类包括血红素加氧酶 (HO)，胆绿素还原酶。
人体内存在3种血红素加氧酶同工酶：
- HO-1（32KD）: 诱导酶，主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。
- HO-2（36KD）：组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存在于大脑及睾丸组织内，其功能多认为与CO的神经信使作用有关。
- HO-3（33KD）：与HO-2有90%的同源性，亦属组成型表达，其功能尚未明晰。