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固有免疫与炎症

约 1830 个字 预计阅读时间 6 分钟

在日常生活中，人体会接触到数以亿计的微生物，其中只有一小部分存在致病性。

而在这些带有致病性的坏蛋当中，只有极少部分有机会让我们感到不舒服，大多数时候它们都被身体里的 固有免疫 大人一脚路边了。

Note

事实上，绝大多数免疫任务都集中在固有免疫阶段完成，适应性免疫只负责解决那些最棘手的敌人。

固有免疫的特点

  1. 快速响应
  2. 基于胚系编码的受体对病原体进行响应
    • 胚系编码：来自于父本/母本生殖细胞的，原始的基因序列。在此处，与适应性免疫中的基因重排相对应。
  3. 缺乏识别特定病原体，并防止二次感染的能力

固有免疫的组成

表皮

表皮构成了人体防御病原体的第一道防线。

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溶菌酶与防御素

  • 溶菌酶：溶菌酶可以破坏细菌的肽聚糖细胞壁，暴露出内部的脂双层，并让 分泌型磷脂酶A2 打破细胞膜。
  • 防御素：跨膜电场会吸引防御素进入脂质双层，其作为一种 两亲性肽(amphipathic) 可以在膜上形成孔道，裂解微生物。

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固有免疫细胞

做最优质的战士！

经典的固有免疫细胞包含以下三位：

  1. 巨噬细胞：吞噬作用，参与抗原呈递
  2. 中性粒细胞：吞噬作用，是杀死病原体的主力
  3. 树突状细胞：摄取抗原，加工并呈递

前两位主要属于吞噬细胞，它们吞入病原体，并在细胞内囊泡中摧毁。

而树突状细胞在未成熟时候具有吞噬能力，成熟之后，它们会将收集到的抗原呈递给 T 细胞。

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固有免疫过程

一个经典的固有免疫发生与最终发展过程包含四个主要的阶段：

  1. 病原体上皮黏附：在正常生理状态下，病原体虽然可以接近上皮，但是无法完成入侵
  2. 病原体入侵：在异常状态下，病原体可能“将军走此小道”，形成局部上皮感染。 - 此时，固有免疫强度会迅速增强，形成 抗菌肽+补体系统+吞噬细胞 的联合防线
  3. 局部组织感染：随着病原体入侵程度增加，固有免疫强度会进一步升高，以下支援将抵达战场：
    • 补体、细胞因子与趋化因子
    • 吞噬细胞，NK细胞
    • 巨噬细胞活化
    • 树突状细胞迁移至淋巴结
    • 发生局部凝血
  4. 适应性免疫：随着状况进一步失控，固有免疫的策略转向为适应性免疫的激活争取时间，如果适应性免疫能启动的话，一切都会好起来的！
    • 适应性免疫通过特异性抗体、T 细胞依赖的巨噬细胞活化以及细胞毒性 T 细胞清除感染。

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巨噬细胞吞噬作用

巨噬细胞表达多种膜上吞噬受体，可以结合微生物及其组分，与受体结合的物质会促进吞噬体形成，并进一步被摄入其中，并最终在吞噬溶酶体中被降解。

吞噬受体

经典的巨噬细胞膜上吞噬受体包括：

  1. 甘露糖受体：微生物表面糖结构
  2. 补体受体：参与补体杀伤
  3. 脂质受体
  4. 清道夫受体
  5. Dectin-1(β-葡聚糖受体)：识别真菌细胞壁中的β-葡聚糖

炎症反应

经典的炎症反应，包含了红、热、肿、痛，应该是每个人都记忆犹新的感受。而这些表现通常都可以追溯到 细胞因子或其他炎症介质对局部血管产生的作用。具体来说，炎症时血管扩张，通透性增加，局部血流量增加，使得液体与其中蛋白大量深入组织，导致了热、肿、红。

  • 病原体刺激巨噬细胞，释放 细胞因子 和 趋化因子
    • 细胞因子：调控炎症反应
    • 趋化因子：吸引免疫细胞向感染部位迁移
  • 血管改变，血管扩张和血管通透性增加导致红、热和肿。
  • 炎症细胞迁移进入组织，并会释放引起疼痛的炎症介质
    • 中性粒细胞是重要的炎症细胞之一。

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炎症是免疫细胞与组织细胞共同搭建起的免疫战场，通过为己方上 buff，给敌方上 debuff 来形成足够强的防御力场。

细胞因子

淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞在内的多种细胞都可以释放细胞因子，其通过 自分泌作用、 旁分泌作用、 内分泌作用（主要以前两者为主）发挥作用。

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其中，巨噬细胞是在讨论细胞因子时候不得不提及的分泌大户， 活化的巨噬细胞 会分泌多种细胞因子，包括了：

  • IL-1β: 激活血管内皮、淋巴细胞等，促进炎症促进发热
  • TNF-α: 增强血管通透性，增强组织液向淋巴液的引流，具有极强的促炎作用
  • IL-6: 激活淋巴细胞，增加抗体产生，促进发热，刺激肝脏产生急性期蛋白（CRP等）
  • CXCL8（IL-8）: 趋化因子，募集中性粒细胞、嗜碱性粒细胞与 T 细胞
  • IL-12: 激活 NK细胞，诱导CD4⁺ T 细胞分化为 Th1 细胞

细胞因子风暴

人体免疫系统对外界刺激的反应失控、过度引起了剧烈的炎症反应，严重可致人死亡。

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模式识别受体

固有免疫具有 模式识别受体 (PRRs)，其中以巨噬细胞所主要使用的 Toll 样受体 (TLRs) 为代表，其是极其古老且保守的受体系统，可以被多种 病原体相关分子模式 (PAMPs) 激活。

细胞膜上的 TLR 多识别微生物表面成分；内体中的 TLR 多识别核酸。

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常见的对应关系：

微生物组分 主要来源 / 微生物 TLR 识别受体
LPS（脂多糖） 革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria） TLR4
Diacyl lipopeptides（二酰基脂肽） 支原体（Mycoplasma） TLR6/TLR2
Triacyl lipopeptides（三酰基脂肽） 细菌和分枝杆菌（Bacteria and mycobacteria） TLR1/TLR2
LTA（脂磷壁酸） B 群链球菌（Group B Streptococcus） TLR6/TLR2
PG（肽聚糖） 革兰氏阳性菌（Gram-positive bacteria） TLR2
Porins（孔蛋白） 奈瑟菌属（Neisseria） TLR2
Lipoarabinomannan（脂阿拉伯甘露聚糖） 分枝杆菌（Mycobacteria） TLR2
Flagellin（鞭毛蛋白） 有鞭毛细菌（Flagellated bacteria） TLR5
CpG-DNA 细菌和分枝杆菌（Bacteria and mycobacteria） TLR9
ND（未确定） 尿路致病菌（Uropathogenic bacteria） TLR11

TLRs 信号通路

TLR 通过 MyD88–IRAK–TRAF6–TAK1–IKK 通路，最终激活 NF-κB，并诱导炎症相关细胞因子的表达。

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NOD 蛋白

细胞内的 NOD（nucleotide-binding oligomerization domain，核苷酸结合寡聚化结构域）蛋白能够感知细菌的存在，通过识别细菌肽聚糖成分并激活 NF-κB，从而诱导促炎基因的表达。

相对于 TLR，NOD 主要负责监视细胞内是否存在细菌入侵的蛛丝马迹。

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