免疫耐受与免疫调节
免疫防御艰险😨强度如何调节🤔过强空耗机体😔不如效仿负反馈🤓免疫大将只剩几位😭谁敢当耐受与调节先锋🤔
免疫耐受
具有正常免疫功能，对一个抗原无动于衷，这对吗？这对吗？
还真有可能是对的！
免疫耐受 就是这么一个状态——具有正常免疫功能的免疫系统对特定抗原不产生免疫应答，它是一个 主动建立并维持 的特异性过程：
- 天然耐受/自身耐受
- 获得性耐受
免疫耐受最初被 Ray Owen 于 1945 年在异卵双生小牛中观察到，两只牛通过胎盘交换血细胞，成年后两者血细胞仍能共存，且相互移植皮肤也不会引起排斥。
之后，Billingham 和 Medawar 和做了一个经典实验证明了免疫耐受的存在，且表明其是可以被后天建立的过程：
那问题来了，机体内免疫耐受的过程是在哪里发生的？过程是什么？
中枢耐受
中枢耐受是重要的自身免疫机制，在淋巴细胞发育章节中，我们已经提到了胸腺中 T 细胞，骨髓中 B 细胞都会有相应的筛选过程，以避免自身免疫性的 T/B 细胞流入外周免疫系统。而这个过程就叫做 中枢耐受。
很不幸，在这里我们还是要以 T 细胞为主，私密马赛！ビー せんぱい！
好吧我承认我在这里玩了一个很烂的谐音梗……
細胞 -> さいぼう (saibou)
先輩 -> せんぱい (senpai)
对于 T 细胞来说，其中枢免疫耐受的形成涉及两个过程：
- 阳性选择：只有能够有效识别胸腺上皮细胞所表达的 MHC I/II 分子的 T 细胞才能获得足够的存活信号
- 这个过程还包括对 MHC I/II 偏好的分选，决定了 T 细胞向 CD4/8 两种谱系分化命运。
- 阴性选择：只有不与巨噬细胞、树突细胞等呈递的 自身抗原肽-MHC 复合物产生强烈识别与结合的 T 细胞才能存活。从而去除对自身抗原免疫应答的 T 细胞。
Harald von Boehmer 于 1988 年将已知能识别特定雄性特异抗原肽 + 特异 MHC 分子的 T 细胞输入两种雌鼠（MHC是否匹配）和一种雄鼠（MHC匹配）体内，证实了双向选择的存在。
已有研究表明，阴性选择通过 Bcl 凋亡途径介导自身免疫应答的 T 细胞的清除。
这里有个老生常谈的问题，也在之前淋巴细胞发育的章节中提到了，胸腺怎么知道什么是自身抗原？
谜底写在谜面上！就在你的基因组里！
mTEC，即胸腺髓质上皮细胞，在 AIRE （Autoimmune regulator, 自身免疫调节因子）的推动下，可以从自身基因组里转录出许多组织限制性抗原。mTEC 可以通过 MHC I/II 自行呈递给 T 细胞，也可以交由 DC 这位专业 APC 转交递呈给 T 细胞。
人类 AIRE 缺陷可能会导致 APECED 或 APS-1 的发病。
外周耐受
当然，中枢不能包办一切，在一线作战的时候，总有意外情况发生，免疫系统也知道这个道理，所以除了中枢耐受，免疫系统还允许 外周耐受 的发生，以防止一些意外情况出现，或者适当做出免疫过程控制：
- 并非所有自身抗原都能在骨髓、胸腺中得到展示
- 阴性选择难免有漏网之鱼
而外周免疫耐受如何解决这些问题？有三种主要途径：
- 无能 Anergy：无能状态的产生来自免疫系统的小巧思，T 细胞的正常激活需要共刺激信号，但是如果只给予 TCR 识别激活，却不给共刺激信号呢？T 细胞就会进入 存活但是功能性不应答 的状态！
- 大多数组织细胞和 静息状态 的 APC 都缺乏共刺激分子，这意味着如果在和平时期有一个 T 细胞忽然跳出来说 “有敌人！！！”，大家大多会把它当个自身免疫反应的疯子来看。当它试图通过 TCR 识别刺激自己活化时候，会因为缺乏共刺激信号而无能。
- 删除 deletion/AICD：如果一个 T 细胞在外周免疫系统过度活化，或者被自身抗原反复刺激时候，AICD，即活化诱导的细胞死亡，就会启用 T 细胞凋亡，清除上窜下跳的自身免疫反应细胞。
- AICD 的核心通路为 Fas-FasL，反复被激活的 T 细胞会上调表达 Fas(CD95) 和 FasL，FasL 与 Fas 结合后，会刺激后者三聚化，胞内死亡结构域招募 FADD，进而招募和活化 Caspase-8，引发凋亡过程。
Treg：让好汉查好汉！
外周免疫耐受中诺奖级的发现，Treg
坂口志文于 1995 年研究表明，去除 CD25⁺ 细胞的模型更容易诱发自身免疫病，而回补 CD4⁺CD25⁺ 细胞可以抑制疾病的发生。
这个研究第一次揭示了一种天然存在于免疫系统中的，参与抑制自身免疫疾病发生的细胞（或者说抑制免疫作用的细胞）。
之后又发现了 FOXP3 转录因子，其是维持典型 Treg 发育和功能的关键转录因子，其的上调可以显著提升 Treg 的水平。
总的来说，Treg 是一群 CD4⁺、CD25⁺（IL-2Rα），以 FOXP3 转录因子为独特代表的，表达 CTLA-4 参与抑制作用的 T 淋巴细胞。其上还会表达 GITR （糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体）作为被抑制受体。
我从哪里来？
体内 Treg 主要有两个来源：
- 胸腺来源：称为 tTreg
- 胸腺中经过 TCR 刺激和 TGF-β 信号的 T 细胞在 IL-2/IL-15 的刺激下上调 FOXP3，成为 tTreg
- 外周诱导：体内外周自然诱导的为 pTreg，体外诱导的称为 iTreg
- pTreg 由 native CD4+ T cell 在 TGF-β 信号刺激下分化
团结一切可以团结的力量——tTreg
前面我们说过，在中枢耐受模型中，对自身抗原具有强烈免疫应答的淋巴细胞会被阴性选择清除。
但这里存在一个例外，如果一个 T 细胞对自身抗原存在轻微的免疫应答，而不止于太强，其也有可能被 “收编” 为调节性 T 细胞，参与外周耐受。
这使得我们必须修正我们的模型，为了严谨：
“收编” 的过程与克隆清除所不同，较弱的免疫反应给予了 TCR 激活信号，却不能获得足够的共刺激信号，乍一看不能激活其本身，实际上却是最幸运的事情——如果 T 细胞在中枢耐受得到了共刺激信号，那它离自刎归天也不远了。
只获得了 TCR 刺激信号的 T 细胞进入了一种类似于失能的状态，并在之后的 IL-2/IL-15 影响下分化为 tTreg。
总结来说，Treg 整个发育图谱就可以简略表示在下图当中：
你们不要再打啦！
- 通过 CTLA-4 竞争结合 CD80/CD86，降低 APC 表面 B7 共刺激分子。
- 通过 CD25 (IL-2Rα) 与 CD122 (IL-2Rβ) 捕获 IL-2，限制其向其他 T 细胞传递生长信号。
- 通过颗粒酶等发生细胞毒作用，清除靶细胞。
- 表达 IL-10、TGF-β、IL-35 等细胞因子限制免疫反应。
- 通过腺苷、cAMP 改变局部环境，限制免疫过程。
免疫调节
相比起免疫耐受，是为了 预防 和 限制 免疫功能的错误发挥，免疫调节所涉及的内容和过程更加广泛，其需要考虑免疫何时启动，强度多大，持续多久，如何终止的全流程问题。
简而言之，是一个如何 “一碗水端平” 的技术活。
活化信号与抑制信号的平衡
在 B 细胞介导的免疫反应章节的最后，我们提过一嘴，B 细胞的负向调控中，ITIM 和 ITAM 的平衡参与了体液免疫强度的调节过程。
- ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序，通过蛋白激酶、接头蛋白促进活化信号
- ITIM：免疫受体酪氨酸抑制基序，通过 SHP、SHIP 等磷酸酶抑制活化信号传递
虽然只是在 B 细胞提过一嘴，但是 B/T 细胞都遵循这个调节过程。
对于 T 细胞来说：
- 活化：TCR - 抗原肽-MHC 复合物，CD28-B7
- 抑制：CTLA-4 - B7，PD-1 - PD-L1
对于 B 细胞来说：
- 活化：CD19/CD21
- 抑制：CD22, FcγRIIB
CTLA-4
早在 T 细胞介导免疫应答章节中，我们就埋下了伏笔，CTLA-4 作为一种与 B7 共刺激分子结合的抑制性受体，会与 CD28 竞争结合机会。
静息状态下，CD28 单独表达于细胞膜上，被 APC 激活后，CTLA-4 表达上调，凭借更高的亲和力与 CD28 竞争结合 B7 的机会，从而限制 T 细胞得到的共刺激信号强度。
这种 负反馈调节 的方式有效控制了 T 细胞在激活中受到的刺激强度，避免过强的免疫反应发生。
PD-1
PD-1 是一种可以与 PD-L1/2 配体结合的膜上受体，当其与结合，会抑制 T 细胞的活化和效应功能。
相较于 CTLA-4 早早在淋巴组织中参与到对 T 细胞活化的负向调控，PD-1 似乎可以说是 “大器晚成”，其主要在外周免疫中发挥负向调控作用，外周组织与肿瘤组织所表达的 PD-L1 可以抑制 T 细胞（特别是 CTL）发挥其免疫功能。
免疫检查点
CTLA-4 与 PD-1 因为都具有给免疫反应 “踩刹车” 的生理功能，也被称为 免疫检查点，在抗肿瘤免疫等环节受到大量的关注。
NK cell：老大，刚来，我们打谁！？
NK 细胞是固有免疫里的暴脾气，人称固有小CTL，其膜上具有两种受体：
- 活化性受体：识别靶细胞相关配体，推动细胞杀伤
- 抑制性受体：识别自身 MHC I 等分子，限制杀伤
其中，如果目标细胞 MHC I 分子表达下调，NK 细胞失去抑制，在其他活化信号作用下，往往可能激怒其大开杀戒。这是一种对抗肿瘤免疫逃逸的策略。
