主要组织相容性复合物与其编码分子
引入
组织相容性：指个体间能够接受移植物的能力。
Histocompatibility Antigen，即组织相容性抗原，主要负责引起对遗传背景不同的组织产生排斥反应的抗原。
其中，Major Histocompatibility Complex，即 MHC，就是主要组织相容性复合物。在人类里被称为 HLA （人类白细胞抗原），是位于 6 号染色体上的一组基因。
Note
MHC 与其介导的异体组织免疫排斥被发现于二战过程中，医生为患者移植皮肤治疗烧伤的过程中。
但是对于生物来说，被移植异体的皮肤/器官这件事在自然状态下几乎不会发生，那么 MHC 在一般情况下是做什么的？
1980 年的诺贝尔生理学与医学奖就颁给了 MHC 相关研究，研究发现 MHC 主要参与 抗原呈递 这个过程。
MHC 基因与其表达分子结构
在 6 号染色体上的一处，住着 MHC 基因大家族，具体来说，其可以被粗略划分为 I、II、III 三类区域，三个区域分别编码三类分子，其中参与关键的抗原呈递过程的包括 MHC I/II。
MHC I
一个经典的 MHC I 分子几乎表达于所有 有核细胞 的表面，主要职责是将 内源性抗原肽呈递给CD8⁺ T细胞。在人类体内，存在 HLA-A/B/C 三种 MHC I。
为了完成这个职责，MHC I 需要拥有一个 “展示架” 的结构，上方有放置抗原肽的槽位，下方有与细胞膜锚定的跨膜片段。
具体来说，MHC I 由两部分组成：
- α链：由HLA-A、B或C基因编码；具有α1、α2、α3三个胞外结构域，并穿过细胞膜。
- α1+α2: 形成抗原肽结合槽
- α3: 与 CD8 相结合
- α链跨膜区: 跨膜段，固定 MHC I
- β₂微球蛋白（β₂m）：与α链非共价结合，自身不穿膜。由 15 号染色体编码。
MHC II
MHC II 类分子与 I 类有所不同，虽然其也是由两条链 α、β 非共价结合而成，但是两条链都由 MHC 区域内基因编码，且两条链都有跨膜段。
完全自主！
具体来说，结构如下：
- α链：约35 kDa，胞外有α1、α2两个结构域。
- β链：约28 kDa，胞外有β1、β2两个结构域。
其中：
- α1+β1：共同形成抗原肽结合槽
- β2结构域：与 CD4 结合
同 MHC I 最大的不同在于，MHC II 主要表达于 专职抗原呈递细胞 (APC)：
- 树突状细胞 DC
- 巨噬细胞 Mφ
- B细胞
其主要职责是将 外源性抗原肽呈递给CD4⁺ T细胞。
MHC III 与其他非经典 MHC 分子
补体
MHC III 区域表达包括 C4A、C4B、C2、B因子等补体相关蛋白。
抗原呈递相关蛋白
以下三小只是 MHC I 抗原呈递途径的物流大当家：
- LMP2/7 蛋白是免疫蛋白酶体亚基，参与对抗原蛋白的降解过程
- TAP1/2 蛋白具有转运功能，可以将胞质内的肽段转运入内质网
- Tapasin 蛋白可以协助 MHC I 装配、装载肽段。
另外，还有 HLA-DM 帮助 MHC-II “更换肽段”，使得作为 “占位符” 与 MHC II 结合的 CLIP 片段被驱离，抗原肽得以进入。
HLA-DO 作为 DM 的抑制因子参与免疫调节。
非经典 MHC I 分子
HLA-E、HLA-G 作为非经典的 MHC I 分子，可以通过受体 抑制NK细胞活性，其中 HLA-G 与 母胎免疫耐受 的形成相关。
炎症与应激相关因子
MHC 区域还表达:
- TNF、LTA、LTB：参与炎症调节。
- MICA、MICB：与应激细胞识别及NK细胞活化有关。
- HSP70：参与细胞应激反应。
总结
下表总结了 MHC I/II 之间的关键区别。
MHC 的多态性
你是多首的怪物（雾
多态性
何谓 多态性？这是一个生物学概念，即 在人群中，同一个基因座存在多个不同等位基因的现象。
具体来说，在本节中，MHC 的多态性指的是在不同人之间的同一个 MHC 基因座上，其编码蛋白的序列存在一定的差异，造成每个人都有相对独特的 MHC 分子。
对于 MHC 的多态性，其形成基础是 基因突变、基因重组、非同源重组 等变异事件发生。在自然选择筛选下留下的 MHC 逐渐扩充生物群体内的 MHC 多态性。
那我们该如何妥善命名这么多版本的 MHC 呢？答案是 基因座名词 + * + 等位基因组编号。
比如 HLA-A*0201、HLA-DRB1*11:02
共显性
共显性，或者说 共显性表达，指的是同源染色体上具有一对等位基因，虽然两者序列不同，但是可以同时被表达。在具有多态性的 MHC 基因座上尤为明显。
比如一个人从父亲那里继承了 HLA-A*02:01，从母亲那里继承了 HLA-A*24:02，这个人通常会表达两种分子，而不是只表达其中一个。
考虑到 MHC I 在人体有 HLA-A/B/C，所以一个人可能有 6 种 MHC I 分子在同时表达。
是否多此一举？
MHC I 有 6 种可能，而 II 类可以更复杂，有个问题，这有必要吗？都是呈递抗原的好手，咋还招这么多人。
其实不同 MHC 对抗原肽的口味偏好不一样，就像有人喜欢甜口，有人喜欢酸口一样。增加一个人能表达的 MHC 分子种类，就能增加其可以呈递的抗原种类，从而加强免疫监视等相关功能。
单倍型
即连锁遗传的多个基因形成的遗传 unit 的学术说法（或许是吧
形象点来说，虽然 HLA-A 等 MHC 基因具有多态性，但是由于各个 MHC 基因在染色体上距离极近，发生交换的概率很小，也就是形成连锁遗传的现象。以至于大多数时候大家都之间从父本、母本继承其给定组合的一套 MHC 基因区域。
这种位于同一条染色体上、由于物理位置紧密相连而倾向于作为一个整体共同遗传的一组等位基因或遗传变异是连锁遗传。
所以一开始说是一个 unit 感觉没毛病！
由于单倍型的存在，MHC 基因的遗传存在 连锁不平衡 的现象，即 不同基因座上的某些等位基因在群体中出现的频率高于或低于随机组合的预期。
总的来说，是高中生物学知识的延伸。
MHC 多态性对免疫功能的影响
如前文所言，HLA的多态性差异主要集中在抗原肽结合槽及其周围，因而不同HLA版本具有不同的肽结合偏好。
MHC I 的抗原肽结合槽由 α1＋α2 构成，而 II 为 α1＋β1 构成。这些位置上氨基酸的差异会带来槽形状、电荷分布的改变，影响其对不同抗原肽的偏好性。
不同抗原肽的偏好性会使得特定的一种 MHC I 呈现的 抗原肽谱 不同，进而进一步影响 T 细胞应答，使得特定个体对疾病的易感性不同。
MHC 分子与抗原肽的相互作用
或许是爱恨情仇？
结构决定功能
MHC 分子上有一个抗原肽结合槽，槽底主要由β折叠构成，两侧是α螺旋，抗原肽沿着槽放置。（想象一根热狗摆在纸盒里
而 I 和 II 之间的区别在于，I 是一个四周都有挡板的纸盒，而 II 是左右两侧漏风的纸盒卷。
由于此种结构特性，MHC I 一般结合较短的肽段，要是长一点就可能 “拱起来”。而 MHC II 则可以结合更长的肽段，左右两段自由伸出。
抗原肽的锚定
当然，如果真的如一根热狗自由躺在纸盒里，没几下细胞就可能把抗原肽甩飞。为了解决这个问题，MHC 分子会通过 锚定位点、锚定残基 和 共同基序 来固定肽段。
一般情况下，MHC I 会结合 8-11 个氨基酸残基长的肽段，经典的锚定残基为 P2 B Pocket 和 C端 PΩ F Pocket。
锚定位点 anchor site
结合槽内负责容纳特定氨基酸残基侧链的“口袋”，比如钟爱疏水侧链的、带相反电荷的等。
例如上图所示的 Pocket。
锚定残基 Anchor residue
如上图，抗原肽上有几个特定残基参与核心锚定作用，其会与锚定位点口袋结合，帮助抗原肽固定在 MHC 的结合槽内。
抗原肽与MHC之间的氢键等分子间相互作用也很重要
共同基序 consensus motify
对于一种 MHC 分子来说，其并非只能结合特定一种氨基酸排序，实际上，只要相应抗原肽符合特定的氨基酸序列性质，一系列序列不同，但是关键锚点位置氨基酸符合要求的抗原肽都可以被这种 MHC 分子所呈递。
特异性和灵活性
- 特异性 (Specificity)：MHC 对肽段序列有选择性，包括长度、关键位置侧链性质
- 灵活性 (Flexibility)：同一 MHC 可结合的抗原肽有很多种，即具有相似的，符合要求基序的抗原肽。
MHC 和 TCR | 通用性和专一性
MHC 是需要处理冗杂抗原肽可能，并将其呈递的分子，它需要有一定的鲁棒性，而不能太死板。
TCR 决定了这个 T 细胞针对什么样的抗原类型，需要尽可能的专一，保证 T 细胞只在其被需要的时候发挥作用。
MHC 分子的生物学功能
抗原呈递，启动和引导T细胞应答
MHC I 负责内源性抗原呈递，主要面向 CD8⁺ T细胞。
MHC II 负责外源性抗原呈递，主要面向 CD4⁺ T细胞。
对于 T 细胞来说，其通过 TCR 识别 MHC与其上的抗原，存在 双重识别 的过程：
- MHC 分子本身
- 抗原肽
所以与其说 TCR 识别的是被呈递的抗原，不如说 TCR 识别的是特定的 MHC 和 抗原肽的组合。
呈递自身肽，参与同种异体识别
MHC 日常也在努力地呈递来自自身的肽段，这对免疫系统建立、免疫耐受形成 有极其重要的意义。
而在不同个体间 HLA 的差异会导致异体器官移植引发免疫排斥反应，此时 MHC 与其 组织相容性 的名称所对应。
胸腺内T细胞选择与分化
在胸腺实现免疫中枢层面的 阳性选择 (保留能适当识别自身MHC—肽复合物的细胞) 和 阴性选择 (清除对自身肽—MHC反应过强的细胞)，前者建立了自身 MHC 限制性，后者建立了中枢自身免疫耐受。
疾病易感性
如前所述。
参与固有免疫
特别的，NK cell 在面对 MHC I 表达下调的细胞，其被抑制信号会减弱，反而会对细胞大开杀戒，以避免细胞通过 MHC I 表达下调的免疫逃逸事件发生。
MHC 和临床医学
暂略